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南京大學蔣錫群教授團隊Adv. Mater:調控HER家族受體抑制腫瘤的生長和轉移,中國化工網,okmart.com
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南京大學蔣錫群教授團隊Adv. Mater:調控HER家族受體抑制腫瘤的生長和轉移
2022年04月07日    閱讀量:     新聞來源:高分子科學前沿  |  投稿

表皮生長因子(HER)家族的過表達與乳腺癌的發生、發展、轉移和耐藥過程密切相關,其中HER2在超過20%的乳腺癌細胞表面過表達。多年來,針對HER2靶向療法的藥物包括酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體和抗體藥物偶聯體(ADC)等取得了良好的治療效果,但是更多的證據表明,由于HER家族,包括HER1、HER2、HER3和HER4之間信號網絡的相關作用以及和其它分子如整合素的協同作用,HER2單一靶向的治療效果被極大地限制。因此,開發新型多靶點特異性藥物是克服藥物響應率低、腫瘤耐藥等問題的重要策略中國化工網okmart.com。


傳統的ADC藥物基于全長抗體,藥物尺寸較大,在實體瘤中的滲透性較差,而且設計構建雙/多特異性抗體的挑戰較大。近些年來發展的多肽-藥物偶聯體(PDC)以多肽分子代替傳統抗體,縮小了藥物尺寸,增加了藥物的滲透性能,但是藥物的組織特異性較差,同時體內循環時間較短。針對這些問題,作者團隊在前期的研究中提出了重組蛋白藥物偶聯體(RPDC)的概念(Adv. Mater. 2022, 34, 2109376, doi: 


10.1002/adma.202109376)。與傳統的ADC藥物相比,RPDC的分子尺寸較小,穿透性能較好。另一方面,與PDC藥物相比,RPDC的分子尺寸增加,藥代動力學行為改善。同時多重靶向的設計使得RPDC藥物的靶向特異性提升,顯著改善藥物的治療效果。


近日,蔣錫群教授團隊提出了一種調控HER家族受體抑制腫瘤生長和轉移的策略。他們利用基因工程的方法,將表皮生長因子受體2(HER2)的納米抗體和整合素的多肽配體RGD融合,構建了一種可以同時靶向HER2和整合素αvβ3兩種受體的重組蛋白(RP-HI)和重組蛋白藥物偶聯體(RPDC-HI)。通過同時阻斷腫瘤細胞表面過表達的HER家族和整合素受體,實現了對HER家族及其下游信號的調控,降低了細胞表面EGFR、HER2、HER3和HER4四種受體的表達,阻斷了下游PI3K-AKT、SRC的信號傳導,顯著縮小了腫瘤體積,并抑制了腫瘤轉移,最大達到了97.5%的腫瘤抑制率。

南京大學蔣錫群教授團隊Adv. Mater:調控HER家族受體抑制腫瘤的生長和轉移 中國化工網,okmart.com

圖1. (a)RPDC-HI、RPDC-H和RPDC-I的結構示意圖,(b-c)RPDC-HI、RPDC-H和RPDC-I與MCF-7細胞孵育2 h以后細胞攝取的CLSM圖像以及細胞核中藥物的累積量的半定量分析(b)和細胞中藥物累積量的流式定量分析(c),(d-e)RPDC-HI、RPDC-H和RPDC-I與MCF-7細胞孵育4 h以后細胞攝取的CLSM圖像以及細胞核中藥物的累積量的半定量分析(d)和細胞中藥物累積量的流式定量分析(e),(f)DOX和不同RP、RPDC對MCF-7細胞的IC50值。

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圖2. (a-d)不同的RPDCs在MCF-7三維腫瘤細胞球中的滲透情況,(e,f)與裸藥DOX相比,不同的RPDCs在大面積的腫瘤組織中的滲透情況。

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圖3. (a)qRT-PCR顯示RP-HI對HER受體的mRNA表達水平的調控,(b,c)WB分析RP-HI對HER受體的蛋白表達調控情況,統計結果由ImageJ分析得到,(d-g)免疫染色評估RP-HI處理后的細胞表面的HER受體的含量。

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圖4. (a-c)不同RPDC于裸藥阿霉素在相同劑量(5 mg kg-1)條件下的腫瘤抑制情況,(d-f)提高注射劑量(10 mg kg-1)后的RPDC-HI顯著縮小腫瘤體積,(g)不同處理條件下,肝肺組織中腫瘤細胞的轉移灶以及脾臟的腫大情況。


上述相關成果已以“Cascade Downregulation of HER Family by a Dual-Targeted Recombinant Protein-Drug Conjugate to Inhibit Tumor Growth and Metastasis”為題在線發表在Advanced Materials刊物上(DOI:10.1002/adma.202201558),南京大學博士生袁洋為第一作者,蔣錫群教授和陳偉芝副研究員為共同通訊作者,埃默里大學的毛輝教授對該項工作給與了幫助。該工作獲得了國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金的資助。


標簽:技術中心,今日頭條,生物化學,生物制藥
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